杨胜 张冬惠 王绍谦 葛艳萍 李超 张伟

作者单位：475002 开封市 河南 开封市第二人民医院EICU
【摘要 ] 目的： 探讨免疫吸附 血液灌流 治疗重症药疹的临床疗效及安全性。方法：将 54 例重症药疹患者 , 随机分为治疗组 25 例，对照组 29 例。 2 组均给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上给予免疫吸附血液灌流治疗。治疗期间分别观察全身皮疹状况改善程度，退热时间、皮疹开始收敛时间、总住院时间，激素使用及转归情况，进行临床疗效评价并行对比分析。结果：在治疗 7 天全身皮疹状况改善程度分别为治疗组总显效率为 80.00 ％，对照组为 51.72 ％， 2 组间差异有统计学意义 (x2=4.71 ， P <0.01) 。观察退热时间、皮疹开始收敛时间以及总住院时间， 2 组间差异均有统计学意义（ P <0.05 或 P <0.01 ）；治疗组激素累计总用量及激素使用时间与对照组比较均明显差异（ P <0.001 ）；对照组感染并脓毒症 19 例 (65.51 ％ ) ，治疗组 7(28.00 ％ ) ，两组间差异有统计学意义 (x2=7.57,P<0.01 ）；对照组死亡 7 例 (24.13 ％ ) ，治疗组死亡 2 例 (8.00 ％ ) (x2=3.90 ， 0.01<P<0.05) 。结论：免疫吸附 血液灌流 治疗重症药疹，临床疗可靠，改善患者预后，值得推广应用。

【关键词 ] 免疫吸附治疗；重症药疹；脓毒症

药疹是药物不良反应中最常见的表现形式。重症药疹是指皮损广泛并伴有全身中毒症状及内脏受累的药疹。临床上重症药疹包括重症多形红斑型 (Stcven-Johnson syndrome ， SJS) 、中毒性表皮坏死松解型 (toxicepidermal necrolysis ， TEN) 和剥脱性皮炎型 (exfolialivedermatitis ， ED)3 种类型。重症药疹发病急、病情重，大多伴有内脏损害及全身性炎性反应，常合并感染，并发脓毒症，严重者并发多脏器功能障碍，是死亡率较高的皮肤病之一 ^[1] 。现将 2006 年 1 月～ 2010 年 12 有 25 例重症药疹患者，经家属同意后采用免疫吸附血液灌流治疗，取得显著疗效，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 一般资料
入选患者共 54 例，男 23 例，女 31 例；年龄 14 ～ 65 岁，平均 42.65 岁。依据致敏药物进行分类 ^[2] ：其中抗生素致敏 18 例 ( 青霉素类 12 例，头孢菌素类 5 例，克林霉素 1 例 ) ；解热镇痛药致敏 14 例 ( 安乃近 9 例，对乙酰氨基酚 5 例 ) ；抗癫痫药致敏 12 例 ( 卡马西平 4 例，苯妥英钠 5 例，丙戊酸钠 3 例 ) ；抗痛风药 ( 别嘌呤醇 ) 致敏 7 例，不明致敏药物种类 3 例。按药疹分型为 [2] ：其中 SJS 组 33 例， TEN 组 12 例，组 9 例。有 14 例合并有较严重的基础病，分别是糖尿病、高血压病、肝硬化、癫痫、高尿酸血症 / 痛风、脑血管疾病、肾功能不全等。随机分 2 组，患者的年龄、性别、危险因素，病情严重程度、病程及重症药疹分型方面比较差异无统计学意义（ P ﹥ 0.05 ），具有可比性。
1.2 治疗方法
常规治疗在停用致敏药物的基础上，使用皮质激素 ( 激素 ) 治疗 ( 相当于泼尼松 1mg/kg·d) ，结合抗组胺治疗；在病情稳定后激素减量及改换强的松口服；并辅以局部用药，合并器官功能不全者给予器官功能支持及对症治疗。对照组：如 3 天后仍新起水疱或新起较多皮疹，加大激素量至相当于泼尼松 2mg/kg·d 。治疗组：常规治疗的基础上，使用 HA280 一次性血液灌流器 珠海丽珠医用生物材料有限公司，产品标准号： YY0464-2003 ）单泵体外循环全血液灌流治疗 ^[3-4] 。血液灌流操作方法：把灌流器垂直固定在支架上，高低相当于患者心脏水平，动脉端向下，接通动、静脉管道。首先用 5 ％葡萄糖注射液 500ml 灌注灌流器和管道，准备 2000ml 生理盐水，加 50 ～ l00mg 肝素。把动脉管道与肝素生理盐水连通，开动血泵，约 50ml/min ，后调至 200 ～ 300ml/min 。在整个冲洗过程中，均应轻轻敲打灌流器，帮助空气完全排出。同时可在静脉管道上用止血钳反复钳夹，以增大液体阻力，使盐水在灌流器内分布更均匀，使吸附剂尽量吸湿膨胀。深静脉穿刺成功后，把动脉管道连接到动脉端，开动血泵，血流量调到 50 ～ l00ml/min ，血流接近静脉管道末端时，把静脉管道与静脉端连接。若患者生命体征稳定，可慢慢调大血流量至 150 ～ 250ml/min ，持续 2 ～ 3 小时结束。灌流开始后，立即推注首剂肝素，一般按 0.5 ～ 1.0mg/kg 计算，动端肝素泵泵入，输入肝素 l0 ～ 15mg/h （因个体差异，肝素量视患者凝血功能调整）。灌流结束时可用鱼精蛋白中和肝素，剂量按 1 ： 1 计算，缓慢静脉推注。灌流结束后，需采用空气回血法将血液驱回患者体内。根据不同患者的病情，每日 1 次或隔日 1 次进行血液灌流，连续灌流 3 ～ 5 次。
1.3 疗效判定标准
治疗 7 天后根据皮疹状况改善程度比较。显效：无新起皮疹，皮疹全部消退或原有糜烂面干燥结痂；有效：为有个别新起皮疹，原有皮疹消退 ≥50 ％或原有糜烂面基本干燥；无效：新疹不断发生，或皮疹消退 <50% 。显效病例数加上有效病例数占全部病例数比率为总有效率。治疗期间分别观察包括退热时间，皮疹开始收敛时间，激素使用时间，住院期间激素累积剂量，以及总住院时间，转归情况。住院期间激素累积剂量以泼尼松的剂量为计算基础，等效剂量换算公式为： 5mg 泼尼松 =4mg 甲泼尼龙 =0.75mg 地塞米松 =20 mg 氢化可的松 ^[5-6] 。
1.4 观察指标
①治疗前后查血尿常规、肝肾功能，密切监测凝血功能。
②观察治疗后的不良反应。有出、凝血功能严重障碍或血小板低于 70×10⁹/L, 停用免疫吸附血液灌流治疗。
1.5 统计方法
应用 SPSS13.00 软件进行统计学分析。计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示，采用 t 检验；计数资料采用 x 2 检验。以 P <0.05 为差异显著性的检验标准。
2 结果
2.1 重症药疹患者治疗 7 天后，观察全身皮疹状况改善程度并行疗效对比见表 1 。

表 1 2 组治疗 7 天后皮疹状况改善程度疗效对比（例， % ）

组别	例数	显效	有效	无效	总有效率
治疗组	25	12	8	5	80.00a
对照组	29	8	7	14	51.72
x2	2.40	0.41	4.71	4.71
p	<0.05	<0.05	<0.01	<0.01

注：治疗组与对照组比较 aP>0.01

2.2 治疗期间分别观察退热时间，皮疹开始收敛时间 , 以及总住院时间并进行对比见表 2 。

表 2 两组治期间疗效观察指标对比 [d(x±s]

组别	例数	退热时间	皮疹开始收敛时间	总住院时间
治疗组	25	2.68±2.16a	4.38±1.95b	18.57±9.19c
对照组	29	5.16±3.45	8.69±3.16	30.95±11.46
t	3.1055	6.2840	4.3311
P	<0.005	<0.001	<0.001

流治疗重症药疹，临床疗可靠，改善患者预后，值得推广应用。 注：与对照组比较 aP<0.005 ，与对照组比较 bP<0.001 ，与对照组比较 cP<0.001

2.3 重症药疹激素治疗使用情况对比分析（以泼尼松使用量进行计算）见表 3 。

表 3 重症药疹激素治疗使用情况对比分析（ x ±s ）

	例数	激素累计总用量（ mg ）	激素使用时间 ( 天 )
治疗组	25	356.60±86.90a	12.57±6.15b
对照组	29	486.60±156.90	21.56±10.29
t		3.6815	3.8171
P		<0.001	<0.001

注：与对照组比较 aP<0.001 ，与对照组比较 bP<0.00

2.4 重症药疹患者转归情况
对照组感染并脓毒症 19 例 (65.51 ％ ) ；治疗组感染并脓毒症 7 例 (28.00 ％ )(x2=7.57,P<0.01) ；对照组多器官功能衰竭死亡 7 例 (24.13 ％ ), 治疗组死亡 2 例 (8.00 ％ )(x2=3.90,0.01<P<0.05) 。
2.5 不良反应
25 例次临床试验治疗过程中，有 1 例患者因血小板下降中途停用，有 3 例患者在灌流期间出现恶心、呕吐、血压轻度下降，给予内科对症治疗后症状缓解，其他患者在整个灌流期间均能耐受，治疗过程顺利，无中途退。
3 讨论
重症药疹是药物反应的极端严重型，发病急，症状重，大多伴有内脏损害及全身中毒症状，死亡率高达 20 ％～ 25 ％，是皮肤科死亡率最高的病种之一。故诊治不当和抢救不及时则极易导致患者病情持续而急剧加重。迅速脱离可疑致敏药物、抑制疾病的免疫反应、防止免疫性损伤是治疗这一类疾病的关键。既往治疗重症药疹多依赖激素，而一些患者如肝损害严重者或有糖尿病、高血压病史的患者大剂量使用激素后极易引起其他严重不良反应。因此重症药疹的非激素治疗已经越来越重要 ^[7] 。免疫吸附 (immunoadsorption IA) 疗法是近十几年发展起来的一种血液净化技术，它将抗原、抗体或某些具有特定物理化学亲和力的物质作为配基与载体结合，制成吸附柱，利用其特异性吸附性能，选择性或特异性地清除患者血液中内源性致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目。 血液灌流 是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，以清除某些外源性或内源性毒素，并将净化了的血液输回体内的一种治疗方法 ^[8] 。所使用 HA280 一次性血液灌流器，其免疫吸附剂具有特异性结合抗原抗体复合物的功能，在血液灌流中患者血液流经免疫吸附剂时，其体内所致敏物质 —— 抗原抗体复合物被吸附而清除，并能清除各种淋巴因子及炎症因子内源性和外源性毒物等，阻断抗原抗体反应和各种炎性反应，从而解除或减轻对患者的致病作用 ^[9] 。乐玩国际及时应用免疫吸附血液灌流治疗，赢得有利的时机 , 使重症药疹的成功抢救成为可能，其结果表明，重症药疹患者在治疗 7 天后全身皮疹状况改善程度对比，治疗组总有效率 80.00% ，对照组 51.72% ，（ P <0.001 ），免疫吸附血液灌流治疗重症药疹治疗组疗效优于对照组；从控制病情的角度 ( 退热、皮疹收敛时间等 ) ，还是从患者的住院时间，治疗组均明显少于对照组，两组间差异均有统计学意义 (P<0.05 或 P <0.001) 。不仅可以迅速控制病情，而且可以减低糖皮质激素大剂量长期使用的风险，治疗组激素累计总用量及激素使用时间与对照组比较均有明显差异（ P <0.01 ）。如果按既往方案，单独选择糖皮质激素，不仅疗效不一定得到保证，而且出现激素副作用的可能性较大，尤其对合并有较严重的基础病的重症药疹患者，治疗较为棘手，易出现消化道溃疡等严重并发症，且机体免疫力下降，往往继发各种感染，并发脓毒症，多器官功能衰竭死亡 ^[10] 。对 54 例患者并发症及转归情况观察，照组感染并脓毒症 19 例 (65.51 ％ ) ，治疗组感染并脓毒症 7 例 (28.00 ％ ) ，差异显著意义（ P <0.01 ）；对照组多器官功能衰竭死亡 7 例 (24.13 ％ ) ，治疗组死亡 2 例 (8.00 ％ ) ，有明显差异，（ 0.01<P<0.05) 。综上所述，免疫吸附血液灌流治疗重症药疹能及时清除体内所致敏物质 —— 抗原抗体免疫复合物，并能清除各种炎性因子，解除或减轻对患者的致病作用，明显减少激素使用量及使用时间，改善患者预后，临床疗效治疗安全可靠，值得推广的治疗方法。

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（本文摘自《当代医学》 2011 年 9 月第 17 卷第 26 期）